Progenote's blog

01 agosto 2008

Sarcoidosis: revisión bibliográfica

SARCOIDOSIS

Introducción

La sarcoidosis es una enigmática patología multisistémica cuyas primeras descripciones se remontan al año 1899 en que el dermatólogo noruego Caesar Boeck describió unos nódulos cutáneos como “células epiteliodes con grandes núcleos pálidos, además de algunas células gigantes”, recordándole aquello al sarcoma, por lo que pasó a denominarlo “sarcoide múltiple benigno de la piel”, acuñando finalmente el término sarcoidosis.

Hoy podríamos definir la sarcoidosis como una patología granulomatosa multisistémica de etiología desconocida que afecta fundamentalmente al pulmón y ganglios linfáticos del tórax, y con menor frecuencia ojos, piel y otros órganos.

En 10 años se han podido publicar más de 5000 artículos sobre la sarcoidosis.

La presente exposición consiste en la revisión de bibliografía de documentos de la SEPAR y de una búsqueda en PubMed de artículos de revisión o relacionados con la sarcoidosis, de una antigüedad no superior a 5 años.

Epidemiología

La edad media de aparición es antes de los 50 años, con el pico de incidencia entre los 20-39 años. La enferma mayor que se ha visto es de 81 años y la sarcoidosis infantil es muy rara.

Afecta a individuos de todas las razas y etnias. Tiende a ser crónica y de peor pronóstico en raza negra.

El nivel socioeconómico no es un factor de riesgo, pero una renta per cápita baja se asocia a formas más severas de la enfermedad. El tabaquismo es un factor de riesgo protector (OR: 0.65).

La incidencia y prevalencia de sarcoidosis varían en gran medida según el país. La incidencia anual más alta se da en el norte de Europa, con cifras de 5-40/100.000 habitantes, y de las más bajas en Japón, con 1-2/100.000 habitantes. En España se estima que es de 1.36/100.000 habitantes y en Cataluña de 5/100.000 habitantes.

Para obtener la incidencia real de la enfermedad se ha de tener en cuenta que se ha estimado que sólo se diagnostica uno de cada 10 pacientes enfermos de sarcoidosis.

Etiología

La causa es desconocida.

Sin embargo, y puesto que la sarcoidosis afecta principalmente al pulmón, los ojos y la piel, la búsqueda de causas ambientales se ha centrado en la exposición a antígenos ambientales: hornos de leña, polen, partículas inorgánicas, insecticidas... y ocupacionales, como metalurgia, bomberos o manejo de edificios. Tras el 11-S se describió un aumento de incidencia de sarcoidosis en los bomberos que trabajaron en el desastre del WTC.

Con el desarrollo de técnicas de biología molecular y PCR, se han conseguido identificar fragmentos de ADN, ARN y antígenos o protenías de Mycobacterium tuberculosis, Propionibacterium, Yersinia enterocolitica, VEB y Chlamydia pneumoniae en extractos de tejido sarcoideo. También se han identificado anticuerpos frente a antígenos de micobacterias (mKatG: catalasa-peroxidasa) en el suero de pacientes con sarcoidosis. Sin embargo, todo ello ha mostrado resultados discordantes según las series.

El primer caso de sarcoidosis familiar se describió en 1923 en dos hermanas afectas. No parece haber concordancia en las manifestaciones clínicas de los casos familiares, a excepción de la afectación hepática y ocular.

Se han descrito asociaciones entre antígenos de histocompatibilidad (HLA) tanto de clase I (B8) como de clase II (DR 11-17, DRB1 y DQB1) que conferirían predisposición o susceptibilidad para el desarrollo de sarcoidosis, y otros que aportarían protección, como DR y DR4.

La disminución de la inmunidad celular inespecífica en forma de anergia cutánea, la hipergammaglobulinemia y la alveolitis linfocitaria manifestada en forma de un predominio CD4 sobre CD8 en el lavado broncoalveolar (LBA), apoyan un fenómeno mediado por inmunidad.

Patogenia

Con todo lo descrito anteriormente, la hipótesis más aceptada sería que la exposición de individuos genéticamente predispuestos a factores ambientales orgánicos, inorgánicos o infecciosos, desencadenaría una respuesta inmunológica dando lugar a la enfermedad.

El desarrollo y acúmulo de granulomas es la base patogénica de la sarcoidosis. Los granulomas generalmente se forman para confinar patógenos, restringir la inflamación o proteger el tejido circundante.

El fenómeno cardinal es la presencia de células T CD4+ interactuando con células presentadoras de antígenos (APC), para iniciar y mantener los granulomas. Los antígenos dispararían clones selectivos de células T CD4+, que se activarían y diferenciarían en Th1 secretando predominantemente IL-1 e INF gamma, induciendo la formación del granuloma, que podría resolver, persistir o dar lugar a fibrosis.

La transición de las células Th1 hacia Th2 permitiría que secretasen IL-4, 5, 6 y 10, activando macrófagos alveolares, y estimulando la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno, pasando a ser el acontecimiento central de la fibrosis progresiva.

Anatomía patológica

La lesión básica de la sarcoidosis es el granuloma no necrotizante, que puede afectar a cualquier órgano, pero con más frecuencia lo hace en pulmón y ganglios linfáticos mediastínicos.

El granuloma sarcoideo está compuesto por un apelotonamiento de células epiteliodes histiocitarias, acompañadas de células gigantes multinucleadas de Langhans y linfocitos, con bordes bien circunscritos y rodeados de una empalizada de fibroblastos, pudiendo existir áreas de necrosis central (infrecuente), y los llamados cuerpos de Schaumann (concreciones laminares de calcio y proteínas) y los cuerpos asteroides (inclusiones estrelladas en las células gigantes).

Los granulomas suelen afectar más el intersticio pulmonar que los alvéolos, y se distribuyen a lo largo de las vías linfáticas, haces broncoalveolares/broncovasculares, septos interlobares y localización subpleural, de predominio en los 2/3 superiores del pulmón. En ocasiones hay afectación periarteriolar o perivenular.

Clínica

Los pacientes pueden estar asintomáticos el 30-60% de los casos o presentar manifestaciones sistémicas con síntomas inespecíficos como febrícula, FOD, cansancio, fatiga, depresión, sudoración nocturna y pérdida de 3-4 Kg de peso, y/o en relación a la afectación de órganos diana.

La clínica puede clasificarse según la afectación sea pulmonar (>90%) o extrapulmonar, y a partir de la forma de presentación en subaguda o crónica.

Existen dos síndromes bien caracterizados de sarcoidosis subaguda: el síndrome de Löfgren, consistente en fiebre, artralgias de tobillos, eritema nodoso y adenopatías hiliares bilaterales; y el síndrome de Heerdfordt consiste en la asociación de fiebre, uveítis anterior, parotiditis y parálisis facial, otra forma menos frecuente que la anterior.

Desde el punto de vista respiratorio el paciente puede permanecer asintomático hasta en un 60% de los casos o bien presentar síntomas inespecíficos de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) como tos y disnea, con mayor frecuencia en las formas crónicas, y esta última, típica de los estadíos II, III y IV de la enfermedad.

Puede existir dolor torácico opresivo sub o retroesternal leve (por ocupación mediastínica) con irradiación supraclavicular que puede empeorar con el alcohol, o pleural tipo pinchazos (por cicatrices pleurales).

En caso de existir obstrucción al flujo aéreo, aparecerían sibilancias, aunque muy frecuentemente la auscultación es normal. A diferencia de la FPI, no suele haber acropaquias.

La hemoptisis haría pensar en estenosis bronquiales o en bullas complicadas con micetoma (aspergilloma), pudiendo ser masiva en este caso, comprometiendo la causa del paciente.

La primera causa de muerte respiratoria en sarcoidosis es la insuficiencia respiratoria y la segunda la hemoptisis masiva.

Desde el punto de vista de funcionalismo pulmonar: 1) A mayor estadío peores valores de PFR. 2) Los pacientes que presentan restricción tienen una tendencia significativa a cronificar. 3) Los que cronifican presentan un mayor y significativo trastorno de difusión. 4) Sobre un 65% de los pacientes debutan con limitación al flujo aéreo (por afectación endobronquial). 5) Si bien las PFR suelen demostrar un patrón restrictivo con FVC y FEV1 disminuídos (estadíos III y IV), al menos un 50% tiene un patrón obstructivo asociado con un cociente FEV1/FVC disminuído (formas agudas). 6) Existe hiperreactividad bronquial del 5-83% (mayor y significativa en estadío I). 7) El 80% de las alteraciones en PFR se normalizan en 2 años.

La afectación extrapulmonar es muy variada: sistema linfático (30%): adenopatías generalizadas o localizadas; cutánea (25%): pápulas, cicatrices, eritema nodoso (aguda) y lupus pernio (crónico); ocular (20-35%): uveítis anterior (aguda), posterior (crónica), agrandamiento glándula lagrimal, neuropatía óptica; cardiaca (5-10%): miocardiopatía con disfunción VI, arritmias, muerte súbita; neurológica (<10%): style="font-weight: bold;">

Diagnóstico

Se basa en clínica compatible, hallazgos radiológicos y evidencia histológica de granulomas no caseificantes, en ausencia de otras causas que puedan originar granulomas, como partículas, hongos y micobacterias.

La radiografía de tórax es anormal en más del 90% de los pacientes, y los cambios no reflejan la cronología de la enfermedad, ni se correlacionan con cambios en las PFR. Se observa linfadenopatía hiliar bilateral el 50-85% de los casos e infiltrados bilaterales en parénquima pulmonar, simétricos y en lóbulos superiores, del 25-60% de los casos.

Clásicamente se establecieron varios estadíos según la afectación radiológica: estadío I, adenopatía hiliar bilateral; estadío II, adenopatía hiliar bilateral + infiltrados pulmonares; estadío III, sólo infiltrados pulmonares; estadío IV, fibrosis pulmonar; estadío 0, sólo afectación extratorácica.

El estadío IV de sarcoidosis pulmonar puede conllevar retracciones hiliares, distorsión pulmonar, enfermedad fibroquística, panalización, pérdida de volumen, bullas con aspergilloma y bronquiectasias. La radiología convencional puede demostrar un patrón intersticial y nódulos de predominio apical.

El TACAR permite una mejor visualización de nódulos, detección de linfadenopatía y de un patrón en vidrio deslustrado, que si bien suele representar áreas de alveolitis, en este caso hace referencia a inflamación granulomatosa. No se ha demostrado que el TAC tenga mayor valor pronóstico o terapéutico que la radiología convencional y actualmente no se recomienda la realización sistemática de un TAC según la American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and Other Granulmoatous Diseases Consensus Statement on Sarcoidosis. El TAC sí podría ser útil en la filiación de un patrón intersticial no diagnosticado, en casos de hemoptisis o radiología atípica.

La biopsia transbronquial (TBB) es la más útil para demostrar los granulomas por su alta sensibilidad (80-90%), si bien la elección de otro órgano para biopsiar dependerá de la afectación.
El TAC aumenta la rentabilidad de la TBB al seleccionar el mejor sitio para realizarla.

Puesto que la afectación endobronquial es frecuente, se ha demostrado que la biopsia endobronquial (EBB) aumenta el rendimiento diagnóstico de la fibrobroncoscopia cuando se asocia a la biopsia transbronquial.

La ECO-PAAF de adenopatías mediastínicas tiene un rendimiento del 82% y permite evitar la mediastinoscopia. Se acepta un diagnóstico de alta probabilidad sin confirmacion histológica en el síndrome de Löfgren y en un cuadro clínicorradiológico compatible con un cociente CD4/CD8 > 3.5 en BAL (especificidad 94%).

Clásicamente los granulomas sarcoideos secretan ECA, pero su uso diagnóstico es controvertido.

Además de lo citado anteriormente se realizará sistemáticamente una analítica general, PPD, calcemia y calciuria, EKG, exploración oftálmica, FBC con LBA (recuento celular, poblaciones linfocíticas, cultivos, ZN, Lowenstein) y unas PFR. Si hay afectación cardiaca: estudio electrofisiológico y RMN. Si neurosarcoidosis: RMN con gadolinio.

Diagnóstico diferencial

Se deberá hacer con toda aquella entidad que sea capaz de producir granulomas:

1.Infecciones: micobacterias (tuberculosis, atípicas), hongos (histoplasmosis, coccidiomicosis), bacterias (brucelosis, tularemia, chlamydia), espiroquetas (treponema), parásitos (leishmania, toxoplasma).
2.Ambiental: orgánicos (alveolitis alérgica extrínseca) e inorgánicos (beriliosis, talcosis, metales pesados).
3.Otros: fármacos (metotrexato), neoplasias (linfoma), EAI (Wegener, CBP, Churg-Strauss).

Pronóstico

Es variable, ya que la enfermedad puede remitir de forma espontánea o secundaria al tratamiento. El síndrome de Löfgren remite espontáneamente en el 85% de los casos.

Las anomalías radiológicas mejoran, remiten o se estabilizan del 60-90% de los casos, siendo la resolución más frecuente en estadío I que en II-III. El esadío I remite a los 2 años en el 85% de los casos, el estadío II del 40-70%, el III del 10-20% y el IV el 0%.

Del 10-30% de los pacientes con sarcoidosis desarrollan patología pulmonar crónica.

Signos de mal pronóstico: raza negra, síntomas > 6 meses, lupus pernio, afectación > 3 órgenos.

La mortalidad es de un 1%. Tres cuartas partes de las muertes por sarcoidosis son por patología pulmonar. La HTP es una complicación de la sarcoidosis y además un factor de riesgo de muerte.

Seguimiento

Se recomienda hacer un seguimiento del paciente hasta 3 años después de la remisión o de la finalización del tratamiento, ya que en 10% de los casos se observan recividas.

Para la monitorización del tratamiento puede usarse el 6MWD, teniendo en cuenta que existen varios factores (algunos por identificar), que influyen en la reducción del 6MWD (FVC, depresión, fuerza muscular, pico de presión muscular inspiratoria...).

Estudio en la afección intratorácica:
a) Estadío I, PFR normales y sin clínica: Rx tórax cada 6 meses.
b) Estadíos II, III o IV, y/o PFR alterada y/o clínica: Rx tórax y PFR cada 3-6 meses.
c) Remisión tras tratamiento: PFR anual y seguimiento 3 años.

Estudio en la afección extratorácica:
a) Control del funcionalismo del órgano afectado con la prueba complementaria pertinente.
b) Rx tórax y PFR anual.
c) Si clínica respiratoria y/o alteración radiológica: valorar PFR, TAC y fibrobroncoscopia.

Tratamiento

Es controvertido ya que la enfermedad puede remitir con o sin el mismo.
Debe iniciarse en patología grave (neurosarcoidosis, cardiaca u ocular) o en patología progresiva.
No se iniciará tratamiento en asintomáticos, salvo neurosarcoidosis, cardiaca u ocular.

La sarcoidosis pulmonar leve (estadío I) y asintomática no se deberá tratar. Para el síndrome de Löfgren se pueden administrar AINES y broncodilatadores y/o corticoides inhalados para la tos y sibilancias. En sarcoidosis leve-moderada (II-III) con clínica/alteraciones respiratorias, tratar con corticoides y monitorizar 6 meses la tolerancia a los mismos. Si no hay clínica/alteraciones respiratorias, esperar 6 meses. Se tratarán siempre las formas severas (estadío IV) de sarcoidosis pulmonar.

Para la sarcoidosis pulmonar el tratamiento de elección es la prednisona 20-40 mg/día, reevaluando a las 2-12 semanas. Si hay falta de respuesta en 3 meses, suspender. En los buenos respondedores, 5-10 mg/día de prednisona.

La duración del tratamiento debe ser de 12 meses, existiendo una tasa de recurrencias, que a menudo requieren dosis bajas de corticoides pero prolongadas.

Sobre un 3% de los trasplantes pulmonares y un 1% de los cardiacos son debidos a sarcoidosis. La presión en AD elevada (>15 mmHg) se relaciona con alta mortalidad en lista de espera. La sarcoidosis puede recurrir en trasplantados, pero no empeora la supervivencia.

En la clínica extrapulmonar, tratar de forma individualizada con corticoides a bajas dosis. Alternativas en formas extrapulmonares graves o pulmonares crónicas: azatioprina, metotrexato, hidroxicloroquina, ciclofosfamida (SNC), talidomida e infliximab.

Bibliografía

Martin P, Ramos G, Sanchis J. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. Medicina Respitatoria 2006;2ª edición:1165-1179.

Robbins S, Cotran R, Kumar V, Collins T. Manual de patología estructural y funcional 1999;6ª edición:420-421.

Font J, Cervera R, Ramos-Casals M, Espinosa, G, Jiménez S, Ingelmo M. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas 2006;3ª edición:235-244.

Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, Montero C, Morell F, Rodríguez Becerra E, Sueiro A y Villena V. Normativa SEPAR. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas:35-40.

Michael C, Benjamin A, Alvin S. Sarcoidosis. N Eng J Med 2007;357:2153-65.

Moller D. Potencial Etiologic Agents in Sarcoidosis. Proc Am Thorac Soc 2007;4:465-468.

Judson M. Sarcoidosis: Clinical Presentation, Diagnosis and Approach to Treatment. Am J Med Sci 2008;335(1):26-33.

Aguilar-García J, De la Torre-Lima, J, Prada-Pardal J. Manifestaciones de la sarcoidosis en el tracto respiratorio superior. Rev Clin Esp 2006:206(2): 103-4.

Shorr A, Torringhton K, Hnatiuk O. Endobronchial Biopsy for Sarcoidosis. A Prospective Study. Chest 2001;120(1):109-114.

Mihailovic-Vucinic V, Zugic V, Videnovic-Ivanov J. New observations on pulmonary function changes in sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2003;9:436-441.

Baughman R, Lower E. Six-minute walk test in managing and monitoring sarcoidosis patients. Curr Op Pulm Med 2007;13: 439-444.

Tarek S. (a.k.a Progenote).
R2 Medicina Interna.

Etiquetas: ,

2 Comments:

Publicar un comentario

<< Home